北京最权威的白癜风医院 http://m.39.net/pf/bdfyy/医院胸部肿瘤内科李晓凤裴秀峰
患者：张XX，女，62岁。
既往史：
无吸烟史、无高血压史、无糖尿病史、无肿瘤家族史。
现病史：
年1月因医院。
胸部CT示：右肺下叶外基底段结节2.3x2.1cm分叶状，边缘模糊，与叶间胸膜黏连，考虑恶性，纵膈多发淋巴结，短径小于1.0cm，左侧锁骨，第11后肋骨骨质破坏，考虑转移。
腹部CT示：肝内多发结节，最大位于肝右叶近肝表面处大小约2.7x1.9cm，考虑转移，胰腺尾部低密度结节影，增强后呈低强化，约2.1x1.9cm考虑转移。腹腔及腹膜后淋巴结，较大1.1x0.4cm。
头颅MRI：未见明确占位。
腰椎MRI：L2、3椎体附件区，右侧髂骨多发强化，考虑转移。
双锁骨上淋巴结彩超：多发低回声淋巴结，右侧最大0.8cm，左侧最大1.0cm，性质待定。
发射型计算机断层扫描仪（ECT）：右肩关节、左锁骨、右3后肋、T10、左11后肋、L2、3、右骶髂关节、左髂骨多发骨盐代谢旺盛，符合骨转移瘤表现。
入院实验室检查：血常规、生化、尿便常规正常。
肿瘤标志物：CEA：.2；CYFRA21-1：1.52；NSE：13.21；SCC：1.0。
肝占位穿刺活检病理：转移性中分化腺癌。免疫组化ALK（-）
基因检测结果：检测到EGFR基因突变（19外显子缺失突变）
右肺下叶腺癌cT1cN1M1cIVB期，肝转移，骨转移。
PS评分：1分。
治疗方案：吉非替尼mgqd
治疗时间：-02-06
PFS：16个月
疗效评价：
治疗1个月后：
-03-05胸部CT：右肺下叶外基底段结节较前缩小，原2.3x2.1cm，现1.4x1.3cm；纵膈4R、7组、10R多发淋巴结较前无明显变化，短径小于1.0cm，右侧胸膜增厚同前，左侧锁骨，第11后肋骨骨质破坏同前相仿。
腹部CT：肝脏转移灶较前缩小，原2.4x2.1cm；现1.6x1.0cm。胰腺尾部结节影缩小，原2.1x1.9cm，现1.4x1.2cm，腹腔及腹膜后淋巴结影同前。疗效评价：PR。
-05-08和-09-02胸、腹部CT：
疗效评价：维持PR。
-11-03胸部CT：右肺下叶外基底段结节较前相仿，双肺门及纵隔内未见明显肿大淋巴结，双侧胸膜，左侧锁骨，右侧肩胛骨，T8，左侧第11后肋骨高密度影较前变化不明显。
腹部CT：肝右叶近肝表面处可见不规则片状低密度影，增强后边缘不均匀强化，腹膜后未见明显淋巴结影。
疗效评价：肝脏PD。
-12-16CT：肝S5、6段多发转移灶增大，原1.6x1.2cm，现2.8x1.7cm。
-12-30患者再次行穿刺引导下肝肿物穿刺活检；
病理：中分化腺癌；
基因检测：EGFR19外显子缺失突变，20外显子TM突变；
PS评分：1分。
治疗方案：奥希替尼80mgqd
治疗时间：-01-10
疗效评价：
治疗约3个月：
-03-29胸部CT：右肺下叶外基底段结节较前明显，双侧胸膜增厚同前，左侧锁骨，右侧肩胛骨，第11后肋骨高密度影较前变化不明显。
腹部CT：肝右叶近肝表面低密度病灶影，约1.3x1.7cm，腹腔及腹膜后未见明显淋巴结。
疗效评价：PR。
治疗14个月后：
-03-14胸部CT：右肺下叶片状影同前，双肺及左侧胸膜多发结节影较前略增多，新见左肺上叶前段胸膜结节影，约1.4x1.3cm，新见左肺底带状软组织影，纵隔未见肿大淋巴结，新见左侧胸腔积液。
腹部CT：肝脏多发转移灶较前增大，较大位于肝S5，原1.2x1.1cm；现3.8x3.3cm。腹膜后多发肿大淋巴结。疗效评价：PD。
基因检测结果：EGFR19外显子缺失突变，20外显子TM突变的丰度低，ALK（-）、ROS1（-）、MET（-）、HER2（-）、KRAS（-）。
PS评分：1分。
治疗方案：贝伐珠单抗7.5mg/kg+培美曲赛mg/m2+卡铂AUC=5，治疗2个周期。
治疗时间：-03-29
疗效评价：
化疗2个周期后：
-05-25胸部CT：右肺下叶片状影同前，双肺及左侧胸膜多发结节影较前略增多，新见纵膈4R、7组、10R多发淋巴结，双侧胸膜增厚同前，左侧锁骨，第11后肋骨骨质破坏同前相仿。
腹部CT：肝脏多发转移灶较前增大，较大位于肝S5，原3.8x3.3cm；现6.5x3.4cm。胰头旁及腹主动脉旁多发肿大淋巴结同前。
疗效评价：PD。
-05-25开始中药治疗；
-07-20肝脏局部射频治疗。
患者治疗策略一览
-02-06开始：吉非替尼mg，PFS11个月；
-01-10开始：奥希替尼80mg，PFS14个月；
-03-29开始：贝伐珠单抗7.5mg/kg+培美曲赛mg/m2+卡铂AUC=5，2个周期；
-05-25开始：中药治疗；
-07-20肝脏局部射频治疗。
专家点评
张捷教授
医院呼吸与危重症医学科
多项Ⅲ期随机临床研究均证实，存在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线EGFR-TKI治疗，与传统的含铂双药的标准化疗方案相比，可明显改善患者的客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）。但是大部分晚期NSCLC患者初始应用一线EGFR-TKI治疗中位PFS在达到9～11个月后会出现获得性耐药，且约60%的EGFR-TKI耐药患者会发生TM突变。
AURA3是一项开放、多中心、随机Ⅲ期关键性的确证试验，在多名携带EGFRTM阳性突变的NSCLC患者中将第三代、不可逆EGFR-TKI药物奥希替尼（80mg/天）与标准铂二联化疗方案（培美曲塞联合顺铂/卡铂）相比，其显现出了更强的临床疗效，降低疾病进展风险达70%，同时患者耐受性，安全性更高。目前，这一结果已改变了肺癌治疗领域的临床实践，奠定了奥希替尼作为这类患者标准二线治疗方案的地位。
本例患者初始基因检测结果显示EGFR19外显子缺失突变，因此，一线选择应用吉非替尼治疗，PFS为11个月，取得了较为理想的疗效。疾病进展后，进行二次活检并基因检测显示EGFR19外显子缺失突变+20外显子TM突变，应用奥希替尼进行治疗，PFS达14个月，同样也取得了满意的结果，患者的生命得到了进一步延长。疾病再次进展后行基因检测发现TM基因突变丰度降低，提示患者对第三代EGFR-TKI也发生耐药。这些结果表明，在治疗过程中依疗效进行二次甚至多次活检十分必要，在出现耐药后可以及时调整治疗方案。
目前，奥希替尼继发性耐药机制主要包括CS突变、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活以及NSCLC向SCLC的组织学转换等，其中TM消失亦是奥希替尼耐药的机制。由于患者出现全身多发转移，三线选择贝伐珠单抗+两药化疗方案继续治疗，治疗2个月后疾病进展，疗效欠佳。目前，后续还没有标准治疗方案，是否还有更有效的治疗选择须待深入研究。
国内外共识/指南均推荐NSCLC患者都应进行EGFR突变检测，对EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者应再次检测明确TM、MET、HER2等基因的状态。国内外共识/指南均强调对于TKI耐药患者应先行组织活检，血液检测可作为有效补充。根据二次、甚至多次活检，解析敏感突变与耐药突变，能够帮助医生准确掌握患者基因突变情况，为患者选择最合适的个体化靶向治疗。
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